Introduktion
Dissemineret sclerose (DS) er en kronisk sygdom i centralnervesystemet, der oftest har et skubvist forløb. Sygdommens symptomer skyldes affedtning af nerveceller i centralnervesystemet (CNS), d.v.s. en betændelsesbetinget nedbrydning af nervecellernes fedtlag. Dette medfører ofte henfald af de celler, der producerer fedtet (som kaldes myelin). Er affedtningen svær, fører dette til død af nervefibre og hermed af nerveceller, hvilket er hovedårsagen til blivende invaliditet.
DS er den hyppigste årsag til invaliditet hos yngre voksne, og hyppigheden er på vore breddegrader rundt regnet 1:800. Kvinder rammes 3 gange oftere end mænd. DS er typisk en sygdom, der rammer de unge, men undertiden rammes også ældre aldersgrupper. Sygdomsdebut før puberteten og efter 70årsalderen er meget sjælden.
Symptomer på sygdommen kan være synsnervepåvirkning, dobbeltsyn, føleforstyrrelser, spastisk lammelse, vandladningsforstyrrelser og styringsbesvær af ekstremiteterne. Symptomerne afhænger af, hvilken del af Centralnervesystemet (CNS) der rammes, og de kan have enhver sværhedsgrad.
Sygdommens forløb er pr. definition dissemineret (d.v.s spredt) i tid og anatomi, og hvis sygdommen ikke behandles, præges forløbet ofte af tilbagevendende sygdomsanfald (attakker). Et attak er et selvbegrænsende sygdomsanfald, der debuterer over timer til dage, og svinder igen efter uger eller måneder.
Ofte men ikke altid følges attakket af fuldstændig restitution.
De 4 typiske forløb af dissemineret sclerose (DS). Figur 1
“Godartet”. Sporadiske attacker og fuld restitution imellem attakkerne.
Attakvis Sklerose, hvor attakker er hyppige, og restitutionen ikke altid er fuldstændig.
Sekundær progressiv. Forværring af tilstanden imellem de kliniske attacker.
Primært progressiv. DS, hvor der slet ikke optræder attacker. Tilstanden rammer under 10% af patienterne (2).
Årsag
Årsagen til DS kendes ikke, og adskillige faktorer synes at spille ind.
a) ARV. En arvelig disposition er sandsynlig. Det antydes både af den kønsbetingede forskel i hyppighed, en tendens til familiær ophobning, samt tvillingestudier (3,4).
Risikoen for DS stiger fra 1/1000 i normalbefolkningen til 1/25 hvis søskende har sygdommen. Hvis en enægget tvilling har DS, har den anden tvilling 1/4 risiko for at få sygdommen (5).
De fleste sclerosepatienter har dog ingen kendt familiær disposition, og under alle omstændigheder er en eventuel arvelig disposition kun en mindre del af forklaringen, idet også andre faktorer spiller ind.
b) KLIMA. DS forekommer hyppigst i jordens tempererede klimazoner uafhængigt af eventuel arvelig disposition. Selvom de fleste af Australiens nuværende beboere stammer fra England, og derfor som gruppe må formodes at have nogenlunde ensartet arvelig disposition, er hyppigheden af DS i det tempererede Tasmanien over fire gange højere end i tropisk Australien (6).
c) INFEKTION. En tredje mulig årsag kunne være, at DS skyldes infektion. En enkelt forfatter har endog ment at påvise epidemier af DS (7).
Her kunne teoretisk både være tale om følger af infektion med en ukendt mikroorganisme, eller følger af infektion med en overalt forekommende mikroorganisme, som enkelte personer reagerer overfor på særlig måde.
I de senere år har infektionsteorien fået vind i sejlene med opdagelse af retrovirus og endogene virus (d.v.s. virusstrenge, der er integreret i det humane DNA uden at man ved hvorfor, og om det har betydning).
Mange mikroorganismer har også været mistænkt at være årsag til DS, og de fremmeste kandidater synes at være Epstein-Barr virus, mæslingevirus og Chlamydia pneumoniae (8).
d) IMMUNOLOGI. De senere års behandlingsmæssige fremskridt vedrørende DS skyldes især fremskridt i vor immunologiske viden. Det betyder dog ikke, at DS simpelthen kan anses for at have en immunologisk forklaring. Snarere må man forestille sig, at flere af ovennævnte faktorer spiller sammen.
Eksempelvis kunne en forklaringsmodel være, at infektion med en mikroorganisme, der forekommer hyppigst i tempererede klimazoner, hos arveligt disponerede indvider kan provokere en immunologisk reaktion, der resulterer i DS.
Årsagen til DS er således ikke velforklaret, men det står dog fast, at selve demyeliniseringen skyldes immunologiske mekanismer.
Demyelinisering i CNS
Nervecellerne i CNS og i det perifere nervesystem er dækket af et fedtstof, der kaldes myelin, der isolerer nervecellen, og fremmer nerveimpulsens hastighed.
I CNS produceres myelin af en bestemt type celler (oligodendrocytter) ved, at de pågældende celler ruller deres cellemembraner ud i mange lag rundt om nervecellerne.
Det vigtigste resultat af den sygdomsproces, som medfører dissemineret sclerose, er nedbrydning af myelin. Hvis myelin-nedbrydningen er meget udtalt, er nervecellerne ikke længere levedygtige, hvilket er hovedårsag til blivende invaliditet.
Immunologi handler i bund og grund om, at en bestemt type hvide blodlegemer (lymfocytter) aktiveres, og siden igangsætter en immunologisk reaktion.
Både den forudgående modning af T-celler i Thymus og den perifere aktivering af disse er komplekse kaskader af processer, som man dog nu så småt er ved at forstå på molekylært niveau. Et vigtigt omdrejningspunkt i disse kaskadereaktioner er den såkaldte antigenpræsentation til såkaldt “naive” T-celler (figur 2).
Skitse af cytokininteraktionen ved makrofagers antigenpræsentation til naive T-celler. Figur 2.
ICAM: Intercellulært adhæsions molekyle
MHC: Major histocompatibility complex.
TCR: T-celle antigen-specifik receptor.
De T-lymfocytter, som det drejer sig om, er især de såkaldte T-helper celler, der producerer pro-inflammatoriske cytokiner herunder tumor-necrosis-faktor-alfa, gamma-interferon samt snesevis af andre faktorer og co-faktorer (cytokiner er signalstoffer, som leukocyterne bruger til at signalere til hinanden).
Diagnosen
DS diagnosen stilles i henhold til MacDonaldkriterierne 2017 med en nærmere bestemt grad af sandsynlighed (figur 3).
Det vigtigste element i diagnosen er anamnesen og de kliniske fund. Traditionelt kræves mindst to attacker dissemineret (spredt) i tid og sted.
I vore dage kan de kliniske fund imidlertid ikke stå alene. For få årtier siden blev diagnosen DS stillet i bakspejlet, når man så tilbage på et forløb med talrige attacker efterfulgt af hel eller delvis remission. Diagnosen kunne dengang eventuelt understøttes af visse neurofysiologiske undersøgelser og fund af hvide blodlegemer i rygmarvsvæsken.
| MacDonald-kriterierne 2017 for diagnose af dissemineret sclerose.
1) To attakker og klinisk evidens for to læsioner. 2) To attakker. Klinisk evidens for én læsion 3) To attakker. Klinisk eller paraklinsk evidens for to separate læsioner og oligoklonale bånd. 4) Et attak. Paraklinisk evidens (MR) for et andet separat attack og oligoklonale bånd. 3) Et attak.
|
En vigtig årsag til vore dages store forskningsmæssige fremskridt vedrørende DS er, at vi nu på et tidligt tidspunkt af sygdomsforløbet billeddiagnostisk med stor nøjagtighed kan påvise DS ved MR-scanning.
Oftest anvendes såkaldt T1 vægtet undersøgelse med kontrastindgift til at påvise akutte DS-forandringer, idet disse kan identificeres ved deres evne til at optage kontraststof (figur 4)
Gadolinium T1-vægtet MR. Figur 4.  |
1) Viser aktive MS læsioner
Nedbrud af blod-hjerne barrierenInflammation Kan bruges til diagnose |
| 2) Hypointense T1 læsioner
Persisterende: sorte huller” |
T2 vægtet MR. Figur 5 |
Yderst følsom for MS læsioner.En vis korrelation med sygdomsaktivitet.Viser sygdomsvarighed og sygdomsbyrde. |
Ved T1 vægtet MR-undersøgelse kan desuden ses ar efter alvorlige sygdomsepisoder, som har medført neurontab (sorte huller).
På såkaldt T2 vægtede undersøgelser (figur 5) ses følger af selve demyeliniseringen (sygdomsbyrde).
Den immunologiske reaktion, der resulterer i nervecelleaffedtning (demyelinisering), skyldes ikke kun en T-lymfocytær type 4 reaktion (d.v.s. direkte celledrab effektueret af “killer-cells”).
Også såkaldte B-lymfocytter deltager i det immunologiske respons, hvilket er nyttigt i diagnosen, idet 85% af patienter med DS ved elektroforese af spinalvæsken frembyder oligoklonale IgG-bånd (figur 6), som ikke findes i fuldblod.
Undersøgelse for oligoklonale bånd er meget følsom for DS. Den kan være negativ i den tidligste fase af sygdommen, og er det i sjældne tilfælde også senere i forløbet.
Oligoklonale bånd. Figur 6 Foroven ses elektroforese af spinalvæske og forneden af serum. I spinalvæsken ses “bånd”, der repræsenterer et stort antal identiske IgG-molekyler. Båndene ses ikke i serum, og er derfor udtryk for oligoklonal produktion af antistoffer intrathecalt. |
Differentialdiagnoser
Ganske mange tilstande frembyder symptomer og parakliniske fund, der kan medføre differentialdiagnostisk vanskelighed.
Ud over DS findes to andre tilstande, hvis relation til DS er uafklaret, og som ligeledes karakteriseres af demyeliniserede læsioner i centralnervesystemet,- nemlig ADEM (8) og Neuromyelitis Optica (10).
Akut dissemineret encefalomyelit (ADEM) præges af subakut indsættende udbredt demyelinisering i CNS med bevidsthedspåvirkning og massive neurologiske udfald. MR af CNS vil afsløre omfattende demyeliniserede forandringer overalt i hvid substans hos et tidligere neurologisk raskt individ. Der vil oftest ikke være oligoklonale bånd i spinalvæsken.
Tilstandens sværhedsgrad er vejledende for differentialdiagnosen, og pr. definition er ADEM en enkeltstående begivenhed. Korrekt håndteret (steroidbehandling) er prognosen god. Muligvis er ADEM dog i virkeligheden en fremtrædelsesform af DS, og en del af denne komplicerede sygdoms spektrum.
Neuropmyelitis Optica (Devic´s syndrom) er en demyeliniserende sygdom, som ofte rammer asiater. Ved denne tilstand demyeliniseres især synsnerven og rygmarven, mens hjernen går fri. Der kan forekomme oligoklonale bånd i spinalvæsken, men eventuel pleocytose i spinalvæsken er neutrofil (10).
Sarkoidose frembyder neurologiske symptomer i ca. 5% af tilfældene. Det kan enten skyldes sarkoidoseforanderinger i CNS eller angiopati. På MR kan ses forandringer, der ligner DS, men oligoklonale bånd er sjældne. Diagnosen stilles typisk ved røntgen af thorax kombineret med analyse af se-ACE (angiotensin converterende enzym).
Rhematiske sygdomme kan i sjældne tilfælde frembyde et skleroselignende forløb med CNS involvering, hvilket især ses ved morbus Sjøgren, dissemineret lupus erythematosus og polyarteritis nodosa. På grund af vasculit kan disse tilstande medføre mikroinfarkter i cerebrum, der på MR fremstår som multiple læsioner i hvid substans, som der kan minde om DS.
Differentialdiagnosen hjælpes af, at CNS-involvering ved disse tilstande optræder sent i den rheumatiske sygdoms udvikling. Positiv rheumaserologi bør forefindes (rheumafaktor, ANA m.fl.). Oligoklonale bånd kan ses ved rheumatisk sygdom.
Behcets syndrom er en inflammatorisk multisystemsygdom med ukendt ætiologi, hvis særlige kendetegn er mucocutane ulcerationer i munden og omkring perinæum. Tilstanden kan, hvis CNS involveres, medføre retrobulbær neurit og paraplegi (10,11). Der kan optræde DS-lignende forandringer på MR og oligoklonale bånd. Mucocutane ulcerationer findes dog ikke ses ved DS.
Neuroborreliose er en hyppigt optrædende tilstand, som skyldes infektion med spirochæten Borrelia burgdorferi. Den neurologiske præsentation af sygdommen er variabel, og kan i sjældne tilfælde ligne DS. De hyppigste symptomer ved neuroborreliose er meningit, kranienerveneurit og smertende perifer neurit. I sjældne tilfælde kan dog ses encefalit og myelopati, som kan vanskeliggøre differentialdiagnosen overfor DS. Der kan endog ses DSsuspekte fund ved MR samt oligoklonale bånd. Diagnosen hviler på påvisning af intrathekal syntese af antistoffer mod Borrelia burgdorferi. Under udredning for DS tages derfor rutinemæssigt blod og spinalvæske fra til undersøgelse også for neuroborreliose.
Heredodegenerative sygdomme (adrenoleukodystrofi og adult metachromatisk leukodystrofi) er arvelige sygdomme med ophobning enten af langkædede fedtsyrer eller arysulfatase A. Ved MR-undersøgelse kan fundet ligne svær DS, og differentialdiagnosen overfor primært progressiv DS kan undertiden skabe tvivl. Diagnosen hviler her på påvisning af ophobede langkædede fedtsyrer eller arysulfatase A.
Ved disse sygdomme ses ikke oligoklonale bånd.
Og der findes endnu flere, meget sjældne differentialdiagnoser,- CNS-lymfom, idiopatisk granulomatøs angiit, Fabry´s sygdom, porfyri, mitochondrie-encefalomyopatier, neurobrucellose, HIV, Lebers opticusatrofi, tropisk spastisk paraparese (HTLV-I infektion) og varicel-encefalit
På grund af denne labyrint af diagnostiske faldgruber bør diagnosen DS af princip kun stilles af en erfaren neurolog.
Klinikken er her det vigtigste, men en MR-undersøgelse er i dag uomgængeligt nødvendig. MR-scanningen bør være positiv, medmindre man er meget tidligt i forløbet. Bortset fra tidligst i forløbet bør også forefindes oligoklonale bånd i spinalvæsken, som tillige ofte vil frembyde let lymfocytær pleocytose.
Rådgivning
Når diagnosen DS er stillet, er grundig information af patienten essentiel, idet det handler om en sygdom, som vedkommende skal leve med resten af sit liv. Informationen bør, så godt man formår, tilpasses patientens ønske om information og evne til at forstå denne. Mange patienter ønsker vidtgående information, mens andre nærmest frabeder sig detaljerede oplysninger.
Det er ofte hensigtsmæssigt, at en nær pårørende er til stede, når diagnosen bekendtgøres, og den første information gives.
Vore stadigt forbedrede muligheder for at hæmme tilstandens udvikling og behandle eventuelle symptomer bør understreges. Som regel kan tilstanden holdes i ro, og man kan altid undgå, at tilstanden udvikler sig så slemt, som den ellers ville.
I forbindelse med rådgivning skal pt. desuden vejledes om de forskellige forebyggende behandlingstilbud.
Da DS er en kronisk sygdom, bør pt. have tilknytning til en skleroseklinik.
Anfaldsbehandling
I forbindelse med rådgivning indgår vejledning i håndtering af akutte attaker. Som hovedregel skal lette sensoriske attacker ikke behandles, mens attaker, der medfører betydende lammelse, gangusikkerhed eller væsentlige synsforstyrrelser, bør behandles.
Dette kan ofte gøres ret effektivt med højdosis binyrebarkbehandling, som kan gives som tablet eller som infusion. Behandling af et attak skal ske snarest efter symptomdebut for at have bedst virkning. Patienten bør derfor kontakte skleroseklinikken og fortælle om sit attak, medmindre symptomerne er bagatelagtige.
Forebyggende behandling
Den nye viden om immunologiske mekanismer har medført udvikling af adskillige præparater til behandling af DS.
Ingen af præpraraterne er kurative. I stedet har de en forebyggende og stabiliserende indvirkning på sygdomsforløbet.
Det vigtigste af disse præparater er betainterferon, som er et såkaldt cytokin, d.v.s. et signalstof, som leukocytterne bruger til indbyrdes at kommunikere med hinanden.
Cytokinernes rolle. Figur 7
Cytokinkaskaden. Cytokiner er en familie af signalstoffer, som enten fremmer eller hæmmer det immunologiske respons.
Den første mulighed for behandling var med betainterferon. Eksistensen af interferon har været mistænkt i århundreder p.g.a. den klassiske iagttagelse, at et angreb af kopper forløber mildere, hvis patienten umiddelbart forinden har haft et tilfælde med eksempelvis mæslinger,- en observation som blev gjort allerede af Darwin. Interferon blev isoleret for årtier siden, og man fandt da ud af, at der findes flere slags interferon.
Man forsøgte så at bruge gamma-interferon til behandling af DS, hvilket imidlertid medførte opblussen af sygdommen. Da man nogenlunde samtidig erfarede, at beta-interferon har den modsatte signalvirkning end gamma-interferon, prøvede man så dette.
Effekten af beta-interferon (INF-ß) er dokumenteret gennem et stort antal undersøgelser (13-15). Sygdomsforløbet stabiliseres, og attackerne bliver sjældnere og mildere. Rundt regnet reduceres antallet af attakker med 1/3 og antallet af alvorlige attacker halveres (13-15). Hos mange patienter stabiliseres forløbet så meget, at yderligere invaliditet undgås. (16-18) For snart 20 år siden tilkom også Copaxone. I de senere år er tilkommet et stort antale præparater med stadig bedre effekt. Aubagio og Tecfidera er gode ret harmløse midler, som tåles godt men har begrænset effekt.
Kraftigere virkende er Tysabri, Gilenya, Lemtrada, Zinbryta, Ocrelizumab og Mavenclad.
Ved behandling af progressiv DS er behandlingseffekten typisk mindre udtalt.
Behandling af følgesymptomer og senfølger til DS
Progredierende invaliditet medfører ofte behov for hjælpemidler, og det er vigtigt for scleroseklinikkens personale (læge, sygeplejerske, fysioterapeut) løbende at være på forkant med pt.s behov i så henseende.
Der kan eksempelvis være behov for en stabiliserende skinne for at hindre overstrækning af et knæ eller for at kompensere en dropfod. Der kan også være behov for gangredskaber, motoriseret kørestol, indendørsscooter eller invalidebil.
Ud over de neurologisk udfald, medfører DS også tit andre symptomer.
Mange patienter oplever spasmer (smertende spontane muskelkontaktioner), hvilket er specielt udtalt, når sygdommen rammer rygmarven. I lette tilfælde kan spasmer med god effekt behandles med muskelafslappende midler som baclofen. Effekten heraf begrænses i reglen af bivirkninger, hvor især sedation er generende. Også cannabis har tit effekt herpå.
Svære spasmer kan behandles med kontinuerlig indgift af baclofen via en subcutan pumpe. I så tilfælde kan man nøjes med indgift af ganske små doser der, hvor medicinen skal virke, og sedation kan i reglen undgås.
Et andet hyppigt optrædende ledsagesymptom er træthed, som ved denne sygdom kan være invaliderende. Nogle patienter kan her hjælpes af tabl. ritalin p.n. Modiafinil kan også forsøges (20).
Vandlandningen rammes ofte ved DS. I reglen handler det om en supranucleær vandladningsforstyrrelse med en spastisk blære, der kan hjæpes med tabl. tolterodin. Ved DS-plaques i conus medullaris kan udfaldene dog også være infranucleære. Her vil behandlingen ofte være selvkateterisation.
Fremtidsperspektiv
Der er i de senere år sket store gennembrud i vor viden om DS, hvilket i sig selv giver anledning til optimisme. Vore muligheder for at forebygge, kontrollere og behandle DS er blevet afgørende forbedret i de senere år. Disse fremskridt vil desværre kun være til beskeden gavn for de, som allerede er svært ramt af sygdommen, men det vil få enorm betydning for fremtidens patienter.
DS er en frygtelig sygdom, når den for alvor viser tænder. Men nu er der lys for enden af tunnelen. Allerede nu kan sklerosesygdom i de fleste tilfælde holde nede meget effektivt, og forhåbentlig vil vi finde en kur indenfor en overskuelig årrække.
Venlig hilsen Alex Heick
Referencer:
1) Poser CM, Paty DW, Scheinberg et.al.: New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227-231.
2) Thompson AJ, Polman CH, Miller DH, et.al. Primary Progressive multiple sclerosis. Brain 1997:120;1085-1096.
3) Bulman DE, Sadovnick AD, Ebers CG: Age of onset in siblings concordant for multiple sclerosis. Brain 1991; 114:937-50.
4) Sadovnick AD, Yee IM, Ebers CG, Rasch NJ: Effect of age at onset and parental disease status on sibling risks for MS. Neurology 1998;50:719-723.
5) Hammond SR, McLeod JG, Mil KS et.al.: The epidemiology of Multiple Sclerosis in three Australian cities: Perth, Newcastle and Hobart. Brain 1988;111:1-25.
6) Sadovnick AD, Ebers GC: Epidemiology of multiple sclerosis: A critical overview. Can J Neurol Sci. 1993;20:17-29.
7) Hyllested K, Kurland LT: Studies in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand supplementum 19, vol 2, 1966.
8) Heick A, Skriver E: Chlamydiae Pneumoniae associated ADEM. Eur J Neurol 2000;7:435-438:2000.
9) Duncan ID, Skoff RP, Colman D: Myelination and dysmyelination. Annals of The New York Academy of Science. Vol 605. 1990.
10) De Seze J, Stojkovic T, Ferriby D, et.al.: Devic´s neuromyelitis optica: Clinical, laboratory, MRI and outcome profile. J Neurol Sci 2002;197:57-61.
11) Motomura S, Tabira T, Kuroiwa Y: A clinical and comparative study of multiple sclerosis and neuro-Behcets syndrome. J. Neurol Neurosurg Psychiatr 1980;43:210-213.
12) Devlin T, Gray L, Allen NB: Neuro-Behcets disease: factors hampering proper diagnosis. Neurology 1995;45:1754-57.
13) Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et.al.: Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Annals of Neurology 1996;39:285-294.
14) PRISMs study group. Lancet 1998;352:1498-1504.
15) The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995;45:1277-1285.
16) INCOMIN trial study group: Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: Results of a 2-year prospective randomized multicentre study. Lancet 2002;359:1453-1460.
17) Jacobs LD, Beck RW, Kinkel RP, et.al.: Intramuscular interferon beta-1a initiated during af first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS study group. New England J. Med. 2000;343:898-904. Ki
18) European Study Group on interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Lancet 1998;352:9139:1491-7.
19) Johnsson KP, Brooks BR, Cohen JA, et.al.: Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability, Neurology 1998;50:701-8.
20) Rammohan KW: Efficacy and safety of modafinil for the treatment of fatigue in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:179-83.
21) Sørensen PS: The effect on MRI of gammaglobulin treatment in relapsing multiple sclerosis. Mult scler 2000;6: Suppl 2,S14-17.
22) Jain KK: Evaluation of Mitoxantrone for the treatment of multiple sclerosis. Expert opin investig drugs 2000;8:1139-49.